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Molekulargenetische Diagnostik bei Verdacht auf genetisch
determinierte Krankheitsrisiken
aus: Journal für Orthomolekulare Medizin 11;3 (2003)

Zusammenfassung

Genetische Untersuchungen können enorme Vorteile in der 
klinischen Diagnostik liefern. Ein Kind aus einer Familie 
mit bekannter multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN-2) 
kann vor dem Schicksal eines medullären Karzinoms durch 
vorsorgliche Thyroidektomie bewahrt werden, sollten 
entsprechende Veränderungen der Erbsubstanz bei ihm 
festgestellt worden sein. Die molekulargenetische 
Diagnostik der Hämochromatose beim Erwachsenen kann durch 
nachfolgende Therapie schweren Folgeschäden wie 
Leberzirrhose bis hin zum Leberkrebs u.a. entgegenwirken. 
Genetische Untersuchungen können sich auch dann als 
sinnvoll erweisen, wenn klinische Diagnosen extrem 
schwierig sind. Im Falle der Duchenne'schen 
Muskeldystrophie kann durch genetische Untersuchungen des 
Dystrophin-Gens auf Deletionen eine klare Diagnostik 
gestellt werden. Genetische Untersuchungen auf zystische 
Fibrose oder bestimmte Formen der Thrombophilie können 
klinische Untersuchungen und Befunde kausal unterstützen.


Diese Beispiele illustrieren die vielfältigen Möglichkeiten 
der genetischen Untersuchungen. Nicht zuletzt durch die 
komplette Sequenzierung der menschlichen Erbsubstanz im 
Rahmen des "human genome project" sind die Zusammenhänge 
zwischen der genetischen Ausstattung eines Menschen und den 
verschiedensten Krankheitsbildern offenbar geworden. Die 
Bandbreite geht heute von kausal im Zusammenhang mit 
klinisch-pathologischen Befunden stehenden genetischen 
Veränderungen, bis hin zu Veranlagungen für bestimmte 
Erkrankungen mit erhöhtem oder hohem Risiko wie zum 
Beispiel bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen.


Einleitung

Genetische Untersuchungen sind alle Analysen der 
Erbsubstanz anhand von DNA, RNA, sowie der Chromosomen, zur 
Detektion vererbbarer, krankheitsrelevanter Genotypen, 
Mutationen, Phänotypen sowie Karyotypen, für klinische 
Zwecke.


In jeder der ca. 30 Billionen Körperzellen eines Menschen 
befindet sich im Zellkern die Desoxyribonukleinsäure (DNS; 
engl. DNA). Diese ist funktionell in verschiedene Gene 
(Erbanlagen) aufgeteilt und beinhaltet den kompletten 
Bauplan des individuell determinierten Menschen. Damit die 
Nachkommen die gleichen Erbanlagen der Eltern erhalten, 
muss eine identische Replikation der Gene erfolgen. In der 
Regel liegen diese Erbanlagen in zweifacher Ausführung vor 
(diploider Chromosomensatz; Ausnahme ist das Y-Chromosom 
beim Mann, XY). Während eine Version des Gens (Allel) von 
der Mutter weitergegeben wird, ist die zweite Erbanlage vom 
Vater des Kindes weitergegeben worden. Diese Verteilung der 
Erbanlagen werden durch besondere Verteilungsprozesse, die 
Mitose und die Meiose, sichergestellt. Die identische 
Reproduktion der Erbanlagen sowie deren gleichmäßige 
Aufteilung sind wesentliche Voraussetzungen für die 
Vererbung.

Die Erbanlagen der heutigen Menschen unterscheiden sich von 
Mensch zu Mensch in ungefähr jedem 1000sten Baustein 
(einzelne Basen der DNA: Adenin, Thymin, Guanin und 
Cytosin). Im Zuge der identischen Reproduktion der 
Erbanlagen wirken verschiedene Prozesse, die zu einer 
Veränderung der DNS führen. Diese Veränderungen der 
Erbsubstanz sind Triebfeder der Evolution und determinieren 
die grundlegenden Unterschiede zwischen den einzelnen 
Individuen. Ist eine Veränderung (Mutation) in der DNS der 
Testes- oder Ovarialzellen (Keimbahnzellen) aufgetreten, 
wird sie an die nachfolgenden Generationen weitergegeben 
(vererbt).


Die unterschiedlichsten Mutationen der DNS können nun die 
verschiedensten Auswirkungen nach sich ziehen. So führen 
manche Mutationen zur Inaktivierung der resultierenden 
Proteine, welche anhand der Erbanlagen der DNS 
synthetisiert werden. Andere Mutationen hingegen führen zu 
veränderten, teilweise auch zu neuen Aktivitäten der 
resultierenden Proteine, mit entsprechender Änderung der 
patho-physiologischen Funktionen. Treffen nun 
zufälligerweise Partner zusammen, welche jeweils die 
gleiche Erbanlage in pathologischer Weise verändert haben, 
jedoch nicht erkrankt sind (rezessiver Erbgang) können, 
nach statistischen Wahrscheinlichkeiten, von diesen beiden 
Eltern jeweils die mutierte Version des Gens an die 
Nachkommen weitergegeben werden. Bei bestimmten 
Erkrankungen wie z.B. manche Formen von Muskelschwund, 
reicht sogar schon ein mutiertes Allel aus, um die 
Krankheit entstehen zu lassen (dominanter Erbgang).


Je nach Relevanz des Gens sowie der Schwere der Veränderung 
können die verschiedensten klinisch-pathologischen 
Erkrankungen entstehen. Bei den sogenannten monogenetischen 
Erkrankungen liegt die Ursache der Erkrankung in dem Defekt 
eines einzigen der ca. 35.000 Gene des Menschen begründet. 


Tab. 1 Beispiele monogenetischer Erkrankungen

Cystische Fibrose(Mukoviscidose: CFTR
CBAVD: CFTR
Hämochromatose: HFE
Familiäre Taubheit: Connexin-26 (CJB-2)
Adrenogenitales Syndrom: 21-β-Hydroxylase
Mittelmeerfieber: MEFV
Brustkrebs: BRCA-1 BRCA-2
Fragiles-X: FMR-1
Friedreichsche Ataxie: Frataxin


In anderen Fällen hingegen determinieren bestimmte 
Veränderungen in möglicherweise verschiedenen Genen die 
Erkrankung oder den Verlauf sowie die Schwere der 
Erkrankung 


Tab. 2 Beispiele genetisch mitbedingter Erkrankungen

Thrombophilie: Faktor-V, Prothrombin (Faktor-II), MTHFR
Osteoporose: Collagen Typ 1,Vitamin-D-Rezeptor
Hypercholesterinämie: LDL-Rezelptor; Apolipoprotein-B
Morbus Bechterew: HLA-B27
Alzheimer: Presenilin-Gen

Hier nehmen jedoch auch andere Risikofaktoren einen
deutlichen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung. Eine 
dritte Gruppe von Mutationen oder Polymorphismen 
(genetische Variation in mehr als ca. 0.5% der Bevölkerung) 
bedingt eine genetische Einflussnahme auf klinisch-
pathologische Erkrankungsformen unter starker Einflussnahme 
multipler, exogener Faktoren (Umweltfaktoren, Lebensweisen, 
Ernährung; Tabelle 3). 


Tab. 3 Beispiele multifaktorieller Erkrankungen

Koronare Herzerkrankungen 
Atherosklerose
Bluthochdruck
Alzheimer
Hyperhomocysteinanämie


Diese Gruppe ist am schwierigsten zu definieren und heute 
im Zentrum zahlreicher wissenschaftlicher Untersuchungen.
In allen drei Gruppen können bestimmte Umwelteinflüsse oder 
Lebensweisen einen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung 
nehmen. Während jedoch bei den sogenannten 
monogenetischen Erkrankungen die Veränderung der DNS nahezu 
ausschließlich den Verlauf der Erkrankung determiniert, 
überwiegen bei der letzteren Gruppe die exogenen Faktoren 
über den Einfluss der Gene (mens sana in corpora sanum). 


Monogenetische Erkrankungen

Monogenetische Erkrankungen sind dadurch gekennzeichnet, 
dass relevante Mutationen der betroffenen Gene klar und 
sicher in Bezug zur klinisch-pathologischen 
Erkrankunsformen stehen. Exogene Faktoren sind 
vernachlässigbar oder gar nicht beteiligt. Ein klassisches 
Beispiel monogenetischer Erkrankungen ist die Mukoviszidose 
(zystische Fibrose, CF). Sie ist eine der weltweit 
häufigsten autosomal-rezessiven Erkrankung (Häufigkeit in 
Deutschland 1/2500) (1). Die CF wird verursacht durch 
Mutationen im sogenannten "cystic fibrosis transmembrane 
conductance regulator (CFTR)"-Gen. Mittlerweile sind über 
1000 verschiedene CF relevante Mutationen im CFTR-Gen 
beschrieben worden, welche durch direkte Sequenzierung des 
entsprechenden Gens detektiert werden können. In 
Deutschland ist ungefähr jeder 25. Mensch Träger einer 
relevanten Genveränderung auf einem der beiden Allele 
(heterozygot). Im heterozygoten Zustand ist die betreffende 
Person zwar nicht erkrankt, da die zweite Version des Gens 
noch intakt ist, sie kann die Mutation jedoch mit 50%iger 
Wahrscheinlichkeit an die Nachkommen weitergeben.

Das Mutationsspektrum innerhalb des CFTR-Gens unterliegt 
einer sehr starken, von der ethnischen Zugehörigkeit des 
Ratsuchenden abhängigen, Häufigkeitsverteilung bestimmter 
Mutationen (2). Die häufigste CF-relevante Mutation basiert 
auf dem Verlust (Deletion) von 3 Basenpaaren der DNA 
innerhalb des CFTR-Gens, der sogenannten "del F508" 
Mutation (3). Allein diese Mutation ist mitverantwortlich 
für ca. 70% der CF-Erkrankungen. Aus diesem Grund wird 
heute nach medizinisch-wissenschaftlichen Kriterien in der 
molekularen Analytik eine sogenannte Stufenanalytik 
durchgeführt. Dies bedeutet nichts anderes, als dass zuerst 
nach den relevantesten Mutationen (im Falle der CF die del 
F508-Mutation) gesucht wird. Liegt diese Mutation in 
doppelter Form auf beiden Allelen vor (homozygot), so kann 
die Untersuchung hier bereits abgeschlossen werden. Weitere 
Kosten entstehen dann nicht. Die zweite Stufe beinhaltet in 
der Regel die Untersuchung der DNS-Probe auf weitere (35 
bei der CF) relativ häufige Mutationen.


Die zweite Stufe ermöglicht in vielen europäischen 
Populationen Nachweisraten von deutlich über 80%. Erst 
zuletzt, wenn keine abschließenden Befunde erhoben werden 
können, wird, bei dringendem klinischen Verdacht, eine 
kostenintensive Komplettsequenzierung des CFTR-Gens 
durchgeführt. Dieses Vorgehen sichert eine schnelle und 
sichere Analytik bei niedrigstem Gesamtaufwand.


Das klinische Spektrum der Erkrankung ist breit gefächert 
und extrem abhängig von der genauen Mutation des CFTR-Gens. 
Milde Formen der CF sind klinisch durch allgemeine 
Gedeihstöhrungen des Kindes, durch Pankreasinsuffizienz 
oder rezidivierende Bronchitiden gekennzeichnet. Sie 
resultieren aus Mutationen des CFTR-Gens, welche zwar die 
Funktion des CFTR-Proteins beeinträchtigen, aber eine 
gewisse "Restaktivität" lassen. Eine weitere Erkrankung in 
Abhängigkeit von Mutationen des CFTR-Gens stellt die 
congenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens beim Mann 
dar (4). Durch entsprechende Mutationen des CFTR-Gens kommt 
es zu einer Aplasie der Samenleiter mit dem klinischen Bild 
der Infertilität durch eine obstruktive Azoospermie oder 
eine schwere Oligozoospermie. Hier kommen in der Regel eine 
schwere Mutation auf einem Allel (komplett inaktives 
Protein) mit einer milderen Mutation auf dem anderen Allel 
(Teilinaktivierung) zusammen, wie z.B. die del F508 
Mutation mit der R117H oder der 5T Mutation.


Die diversen Mutationen im CFTR-Gen resultieren folglich in 
unterschiedliche Erkrankungsformen, welche nahezu 
ausschließlich durch die Art der entsprechenden Mutationen 
determiniert sind. Umwelteinflüsse, Lebensgewohnheiten oder 
andere exogene Faktoren spielen hier keine oder nur eine 
extrem untergeordnete Rolle. Aufgrund der klinischen und 
der nachfolgenden molekularen Diagnostik können jedoch, 
entsprechend des Krankheitsbildes, verschiedene 
therapeutische Interventionen getroffen werden, welche die 
Lebensqualität wie die Lebenserwartung deutlich verbessern.

Ein weiteres Beispiel monogenetischer Erkrankungen stellt 
die primäre, hereditäre Hämochromatose dar, welche mit 
einer Prävalenz von 1:400 die häufigste monomer erbliche 
Stoffwechselerkrankung in Europa ist. Jedoch können hier 
schon andere Faktoren (auch weitere, bisher unbekannte 
genetische Faktoren) Einfluss auf den Verlauf und die 
Ausprägung der Erkrankung nehmen. Die häufigste Mutation 
findet man an der Nukleotid-Position 845 des HFE-Gens, an 
der die Base Guanin durch Adenin ausgetauscht ist. Diese 
Basenveränderung resultiert in einem Austausch der 
Aminosäure Cystein durch Tyrosin an Position 282 der 
Aminosäurekette (C282Y) (5). Homozygote Träger dieser 
Mutation (ca. 0,25% der Bevölkerung) sind durch eine 
deutlich gesteigerte Eisenresorption im Darm gekennzeichnet.

Im Verlaufe der Erkrankung kommt es somit zu einer 
Eisenüberladung des Organismus mit diversen pathologischen 
Prozessen wie Leberzirrhose, Diabetes, endokrinologische 
Störungen sowie Herzarrhythmien oder Störungen der 
Pankreasfunktion. Bei dieser Erkrankung sind die weiblichen 
Patientinnen durch physiologische Blutverluste vor einer 
Eisenüberladung etwas geschützt. Bei gesicherter Diagnose 
über klinische und molekulargenetische Diagnoseverfahren 
empfiehlt sich als Therapie ein regelmäßiger Aderlass. Mit 
dieser relativ einfachen Behandlungsform kann einer 
Eisenüberladung entgegengewirkt werden. Die Hämochromatose 
ist eine deutlich unterdiagnostizierte Erkrankung. Dieses 
resultiert einerseits aus dem breiten, unspezifischen 
Krankheitsbild, zum anderen werden Lebererkrankungen in der 
Familienanamnese oftmals in Zusammenhang mit anderen 
Risikofaktoren wie Alkohol oder Hepatitis gesehen und nicht 
angemessen abgeklärt.

An dieser Stelle können viele weitere Beispiele 
monogenetischer Erkrankungen genannt werden. So basiert 
eine häufige Form der familiären Taubheit auf Mutationen im 
Connexin-26 Gen, verschiedene Formen des Muskelschwundes 
(Dystrophie, Atrophie), je nach Art der Erkrankung, auf der 
Veränderung genau definierter Gene. Allen gemeinsam ist 
jedoch die starke Dominanz der Genveränderungen gegenüber 
anderen Faktoren am pathologischen Geschehen.

Genetisch mitbedingte Erkrankungen

Genetisch mitbedingte Erkrankungen sind dadurch 
gekennzeichnet, dass eine starke genetische Komponente die 
Erkrankung determiniert, andere Risikofaktoren jedoch eine 
deutliche Rolle an der Ausprägung des klinischen 
Krankheitsbildes besitzen (Tabelle 2). Da die Übergänge 
von monogenetischen Erkrankungen ohne den Einfluss anderer 
Risikofaktoren bis zu den multifaktoriellen Veranlagungen 
fließend sind, ist eine exakte Abgrenzung der 
unterschiedlichen Gruppen mitunter sehr schwierig 
(Abbildung 1); neuere Forschungen lassen die Gewichtung 
genetischer wie exogener Faktoren manches mal neu 
erscheinen. Als genetisch mitbedingte Erkrankung kann zum 
Beispiel die Thrombophilie gelten. Auch hier ist das 
klinische Spektrum der Auffälligkeiten breit. Es reicht von 
den tiefen Beinthrombosen über den Schlaganfall bis hin zu 
den habituellen (rezidivierenden) Aborten. Sicher geklärt 
ist hier unter anderem ein zugrundeliegender Defekt im Gen 
für den Gerinnungsfaktor V (6).

Der Gerinnungsvorgang ist ein sich kaskadenartig 
verstärkender Prozess unter Bildung eines Thrombus zum 
Blutgefäßverschluss nach Verletzungen. Ein gegenläufiger 
Prozess sorgt für einen Stop in der Gerinnungskaskade. Ein 
wesentlicher, negativer Regulator der Gerinnung ist das 
aktivierte Protein C, welches an Faktor Va bindet und 
diesen inaktiviert. Etwa 5% der europäische Bevölkerung ist 
nun Anlageträger (nur ein Allel betroffen) einer Mutation 
der DNA an Position 1691 des Faktor V Gens, wo ein Guanin 
durch ein Adenin ausgetauscht ist (G1691A, Leiden-
Mutation). Dieser Austausch resultiert in einer gestörten 
Bindung des aktivierten Protein C (APC-Resistenz) an den 
Faktor Va und somit zu einer übermäßig starken 
Blutgerinnung. Alleinig durch die Anlageträgerschaft dieser 
Mutation (heterozygot) erhöht sich das Risiko für z.B. 
Thrombosen um das ca. 5-10-fache gegenüber der 
Durchschnittsbevölkerung. Ist diese Mutation auf beiden 
Allelen zu finden (homozygot), so erhöht sich das Risiko 
einer Thrombose sogar um das ca. 100-fache.

Ebenso wie die Leiden-Mutation des Faktor V Gens (APC-
Resistenz) führt die sogenannte G20210A Mutation im 
Prothrombin Gen (Austausch der DNA-Base Guanin an Position 
20210 durch Adenin) zu einem deutlich gesteigerten 
Thromboserisiko durch Erhöhung des Prothrombin Spiegels und 
somit zu erhöhter Hyperkoagulabilität (7). Etwa 2% der 
Bevölkerung sind Anlageträger dieser Veränderung und 
lebenslang in einer erhöhten Risikosituation. In seltenen 
Fällen können sowohl die Faktor V Mutation als auch die 
Prothrombin (Faktor II) Mutation bei einer Person zusammen 
auftreten. Hier kumuliert das Thrombose-Risiko auf das bis 
zu 500-fache Risiko gegenüber der Normalbevölkerung.

Ähnlich erhöhte Risiken findet man dann auch bei den 
anderen klinisch-pathologischen Folgen der Thrombophilie 
wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Fehlgeburten u.a.. Die 
unterschiedlichen Risiken können jedoch, nach 
entsprechender molekularer Diagnostik, durch entsprechende 
Therapien deutlich reduziert werden. Niedermolekulare oder 
andere Heparine und/oder Acetylsalicylsäure werden oftmals, 
auch präventiv, eingesetzt.

Der deutliche Einfluss exogener Faktoren bei den 
beschriebenen Thrombophilien wird deutlich, wenn 
Mutationsträgerinnen Kontrazeptiva einnehmen. Unter dem 
Einfluss synthetischer Östrogene steigt das per se schon 
deutlich gestiegene Thromboserisiko dramatisch an. Auf der 
anderen Seite erleiden jedoch nicht 100% der von einer 
Mutation betroffenen Patienten zwangsläufig ein 
thrombotisches Ereignis. Hier wird der Unterschied zu den 
weiter oben angeführten monogenetischen Erkrankungen 
besonders deutlich, wo Mutationen nahezu in allen bekannten 
Fällen eine Erkrankung bedingen.

Zu den genetisch mitbedingten Erkrankungen zählen auch 
andere Krankheiten, wie Morbus Bechterew, Atherosklerose, 
Bluthochdruck oder Osteoporose. Bei der familiären 
Osteoporose stehen Veränderungen von 2 unterschiedlichen 
Genen im Vordergrund, das Gen für das Typ-I-Kollagen 
(COLA1) (8) und das Gen für den Vitamin D Rezeptor (VDR) 
(9). Beim COLA1 Gen sind zwei Varianten (S und s) bekannt, 
welche direkt mit der Knochendichte assoziiert sind. 
Heterozygote Träger der Mutation (S/s) haben eine um 3% 
reduzierte Knochendichte, homozygote Träger der Mutation 
sogar eine um 6% reduzierte Knochendichte. Ähnlichen 
Einfluss nimmt ein beschriebener Polymorphismus im VDR Gen. 
Homozygote Träger des sogenannten B-Allels (B/B) besitzen 
eine um 3% niedrigere Femoralknochendichte sowie eine um 
ca. 10% verminderte Vertebralknochendichte, u.a. bedingt 
durch verstärkte Abbauprozesse.

Natürlich gibt es auch nicht genetisch bedingte Gründe für 
die verschiedenen Erkrankungen. Durch eine ausführliche 
Anamneseerhebung (über drei Generationen) lässt sich jedoch 
der Verdacht auf familiäre (erbliche) Erkrankungen erhärten 
und somit werden unsinnige Analysen sowie unnötige Kosten 
vermieden.

Multifaktorielle Erkrankungen

Der Bereich der multifaktoriellen Erkrankungen ist in 
seiner Abgrenzung relativ ungenau. In unzähligen 
Untersuchungen wurden bestimmte Assoziationen mit 
genetischen Merkmalen identifiziert; über deren 
tatsächliche Bedeutung besteht jedoch häufig Unklarheit. Je 
mehr Faktoren an der Entstehung eines Krankheitsbildes 
beteiligt sind, um so relativer muss ein einzelner Faktor 
betrachtet werden. Erschwerend kommt hinzu, dass 
verschiedene, unabhängige Ursachen das gleiche klinisch-
pathologische Erkrankungsbild verursachen können. In vielen 
Fällen werden folglich bestimmte Mutationen oder 
Polymorphismen als ursächlich und kausal mit einer 
Erkrankung beschrieben, tatsächlich jedoch sind die 
genetischen Prozesse noch gar nicht in der notwendigen 
Tiefe durchdrungen, oder aber die Bedeutung der zu 
messenden genetischen Faktoren ist verschwindend gering.

Als Beispiel soll hier der familiäre Brustkrebs und das 
hereditäre Ovarialkarzinom dienen. Medizinisch wie 
wissenschaftlich sicher dokumentiert ist der Zusammenhang 
dieser Erkrankungen mit Mutationen in den Genen BRCA-1 und 
BRCA-2 (10). Der Einfluss exogener Faktoren ist bei 
betroffenen Patienten relativ gering, das Risiko an der 
entsprechenden Krebsform zu erkranken ist immens hoch. 
Daher zählen relevante Mutationen in diesen Genen zu den 
monogenetischen Erkrankungen. Ähnliches gilt für Mutationen 
im Tumor Suppressor Gen p53, was zum sogenannten Li-
Fraumeni-Syndrom mit multiplen Krebserkrankungen führt. Die 
Penetranz der Krebserkrankungen bei bestimmten Mutationen 
liegt hier deutlich über 90%. Auf der anderen Seite wird 
bei diesen Krebserkrankungen die Untersuchung auf bestimmte 
Polymorphismen in den Genen von Stoffwechselenzymen wie 
z.B. den Varianten der N-Acetyltransferasen (NAT1 oder 
NAT2), der Glutathion-S-Transferasen und der Cytochrom P450 
Varianten (Cyp1A1, Cyp1A2) angeboten.

Die selben Parameter werden hier auch bei den 
unterschiedlichsten Erkrankungen und Lifestyle-Risiken wie 
Mukoviszidose, Rauchen, Asthma, Stress oder Endometriose 
(uvm) angeboten. Wenn die Häufigkeit einer bestimmten 
Erkrankung nur im vernachlässigbaren Größenbereich mit 
einer bestimmten genetischen Ausstattung korreliert, sollte 
die Sinnhaftigkeit der Untersuchungen doch in Frage 
gestellt werden.

In diesem Zusammenhang muss auch die Frage gestellt werden, 
was die Patienten mit "positiven" Befunden anfangen sollen. 
Können Raucher getrost weiter rauchen, wenn die 
Verstoffwechslung der inhalierten Gifte schneller abläuft 
als bei anderen? Bekommt eine Patientin Brustkrebs, 
Eierstockkrebs oder eine andere Erkrankung, wenn ein 
Polymorphismus im NAT-Gen vorhanden ist? Sollte der 
Polymorphismus hingegen nicht gefunden werden, darf die 
Patientin dann auf bewährte Früherkennungsuntersuchungen 
verzichten?

Manche genetischen Analysen können jedoch auch in solchen 
Fällen sinnvoll sein, wenn die direkte Penetranz der 
Erkrankung beim Vorliegen eines genetischen Merkmals 
relativ gering ist. Im Bereich der Alzheimer Erkrankung 
kann hier das Gen für die Apolipoprotein-Varianten (ApoE-
2,3,und 4) angesprochen werden (11). Die Variante ApoE-4
wird bei homozygoter Ausprägung mit dem Auftreten der 
Alzheimer Erkrankung in Zusammenhang gebracht. Es wurde 
gezeigt, dass ca. 65% der an Morbus Alzheimer erkrankten 
Patienten wenigstens ein Allel der ApoE-4 Variante tragen, 
12-15% der Patienten sind homozygot. Auf der anderen Seite 
ist dieser Polymorphismus relativ weit verbreitet (27% 
in der Normalbevölkerung), die wenigsten davon 
erkranken indes an Morbus Alzheimer. Ist jedoch ein Patient 
klinisch sicher an Morbus Alzheimer erkrankt, oder besteht 
der Verdacht nach gründlicher Erhebung der Familienanamnese 
auf hereditäre Formen, kann diese Diagnostik Hinweise auf 
eine familiäre Belastung ergeben, und somit der 
Differentialdiagnose zugeordnet werden.

Weitaus größere Bedeutung im Rahmen der Alzheimer 
Erkrankung scheint das sogenannte Presenilin-Gen zu 
besitzen. Die ApoE Varianten können dann, möglicherweise in 
Verbindung mit anderen genetischen Faktoren, bei 
vorliegender Mutation im Presenilin Gen Einfluss auf den 
Verlauf der Erkrankung nehmen.

Von ähnlicher Bedeutung in der Diagnostik ist die Analyse 
der Methylentetrahydrofolatreduktase-Genotypen (MTHFR) zu 
sehen. Hier ist ein Polymorphismus der DNA an Position 677 
mit einem Austausch der Base Cytosin durch Thymin (C677T) 
beschrieben, welcher in homozygoter Anlage mit der 
Hyperhomocysteinämie in Beziehung steht (12). 
Hyperhomocysteinämie steht wiederum im Zusammenhang mit 
Thrombosen, koronaren Herzkrankheiten sowie mit 
rezidivierenden Aborten. In gesunden Probanden wurde dieser 
homozygote Genotyp bei ca. 10% gefunden. Bei Patienten mit 
den oben angeführten Erkrankungen jedoch wurde der 
homozygote Genotyp in 15-20% der Fälle nachgewiesen. Es ist 
wiederum offensichtlich, dass die molekulare Diagnostik auf 
die Varianten des MTHFR-Gens nicht als "Screening" 
Untersuchung für Thrombosen, koronare Herzerkrankungen oder 
Abortneigung durchgeführt werden sollte. Die Aussagen sind 
in solchen Fällen für den individuellen Ratsuchenden 
nichtssagend. Im Falle der Differentialdiagnostik jedoch, 
nach klinischer Diagnostik oder nach humangenetischer 
Betrachtung der Anamnese, ist die Untersuchung hilfreich 
bei der klinisch-pathologischen Zuordnung der 
zugrundeliegenden Erkrankungsform und der Therapieplanung.

Schlussfolgerung

Wir haben versucht eine Abgrenzung von klar definierten, 
monogenetischen Erkrankungen zu den multifaktoriellen 
Erkrankungen zu treffen. Die Übergänge der Einteilungen 
sind fließend und abhängig von weiteren Erkenntnissen durch 
zukünftige Forschung. Während bei den monogenetischen 
Erkrankungen der Kausalzusammenhang von Genmutation und 
Erkrankung gesichert ist, und andere Faktoren nahezu 
vernachlässigbar scheinen, dominieren bei den 
multifaktoriellen Erkrankungen andere Einflüsse 
(Umweltfaktoren, Ernährung, Stress u.a.) über die 
genetischen Dispositionen. Sie sind somit das Ergebnis 
eines komplexen Zusammenspiels unterschiedlichster exogener 
wie endogener Parameter. In allen Fällen jedoch sollte als 
Voraussetzung einer molekularen Diagnostik eine bestimmte 
Frage- bzw. Indikationsstellung stehen. Wird aufgrund der 
aktuellen klinischen Befund sowie der Eigen- und/oder 
Familienanamnese ein evidentes Risiko ermittelt, sollten 
die medizinisch-wissenschaftlich sinnvollen Möglichkeiten 
(auch die Grenzen) der genetischen Labordiagnostik 
abgeklärt werden. Die Patienten sollen ausführlich über die 
Bedeutung sowie der Tragweite der Diagnostik aufgeklärt 
sowie deren Zustimmung eingeholt werden. In einer 
ausführlichen Beratung soll der Patient über die 
Konsequenzen für sich selber, aber auch für seine Familie 
informiert werden, um zu einer eigenverantwortlichen 
Entscheidung kommen zu können (Tabelle 4).

Die durchgeführten molekularen Untersuchungen sollten 
weiterhin in sinnvollem Zusammenhang zur entsprechenden 
Indikationsstellung stehen (nicht alles was machbar ist, 
muss auch gemacht werden). Viele Zusammenhänge von 
genetischen Variationen mit unterschiedlichen Erkrankungen 
sind in großen Studien gezeigt worden. Die signifikanten 
Zusammenhänge sind oftmals eindeutig und wissenschaftlich 
von höchstem Interesse. Es nützt dem einzelnen Patienten 
als Ratsuchenden jedoch wenig, wenn zwar signifikante 
Zusammenhänge in großen Gruppen bestehen, diese jedoch 
keine sichere (sinnvolle?) Aussage auf den einzelnen 
Erkrankten zulassen.


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http://www.bvmedgen.de

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.V. 
http://www.gfhev.de

Impressum: 
Dr. rer. nat. Frank Austrup

SV für molekulare Diagnostik
Fachimmunologe (DGfI)
Mitglied der Ethikkommission der Universität
Witten/Herdecke

Haltern am See